Die moderne Wissenschaft hat weitreichende Einblicke in biochemische Abläufe im menschlichen Körper.
Doch werden die Erkenntnisse meiner Ansicht nach nicht ausreichend und schnell genug erkannt. Ärzte bekommen erst Jahre wenn nicht Jahrzehnte später entsprechende Therapierichtlinien. Lehrinhalte an den Universitäten hängen oft viele Jahre der aktuellen Forschung hinterher.
Lange bekannt ist die Tatsache, dass ein bestimmter Rezeptor bei über 50% der Brustkrebspatientinnen vermehrt vorkommt. Es handelt sich um den so genannten “Macrophage-Stimulating 1 Receptor” (MST1R) [1]. Er wird auch Ron Rezeptor Tyrosine Kinase (Ron receptor tyrosine kinase) genannt. Dieser Ron-Rezeptor ist in Brustkrebszellen vermehrt nachweisbar. Patientinnen bei welchen dieser Rezeptor vermehrt vorkommt (Overexpression) haben eine häufiger Metastasen und eine geringere Überlebenschance. [2]
Der MST1R oder Ron-Rezeptor muss durch eine Substanz die an diesen Rezeptor andockt aktiviert werden. Man nennt eine solche Substanz einen Liganden. Der einzige für den Ron-Rezeptor bekannte Ligand ist der „Hepatocyte Growth Factor-Like Protein“ (HGFL). Pro-HGFL wird durch das Enzym Matripase zum aktiven Liganden HGFL umgewandelt. Wenn beide Substanzen (HGFL und Matripase) vermehrt vorkommen (Overexpression) dann ist die Prognose der Brustkrebspatientinnen signifikant verschlechtert. Dies ist verständlich aufgrund der Tatsache, dass HGFL den Ron-Rezeptor
wird aktiviert. [3] Die Aktivierung des Ron-Rezeptors fördert das unkontrollierte Zellwachstum (Zellproliferation), das Ausstreuen der Tumorzellen in der Körper (Zelt-Migration) und das Eindringen der Tumorzellen in verschiedene Organe und Gewebe (Invasion). [4]
Es gibt Hinweise, dass die negativen Auswirkungen des Ron-Rezeptors auf die Tumorgenese das Molekül β-Catenin benötigen [5]. β-Catenin ist nicht zu verwechseln mit β-Carotin oder Catechin.
Diese β-Catenin-Signal-Achse ist in vielen Human Brustkrebsarten aktiver als bei Patienten die keinen Brustkrebs haben. Die Prognose ist umso schlechter ja aktiver diese Signal-Achse ist. β-Catenin kann auf verschiedenen aktiviert Wegen aktiviert werden. RON induziert beispielsweise die Phosphorylierung bestimmter Substanzen die β-Catenin fördern.[6]
In einem Versuch der im Reagenzglas mit Tumorzellen wurde, konnte gezeigt werden, dass das durch RON vermittelte Tumorwachstum und die Metastasierung durch den Entzug von β-Catenin verhindert werden konnte. Das heißt, wenig β-Catenin bedeutet keine negative Wirkung durch den Ron-Rezeptor.[6]
Das Verständnis dieser RON-β-Catenin-Signal-Achse kann einen bedeutenden Schritt zum Verständnis aggressiver Brusttumoren sein. Es kann zu neuen Therapieansätzen führen.
Der Vitamin D Rezeptor VDR und Brusttumor
Der VDR ist ein Rezeptor für das Hormon 1,25 Vitamin D3. 1,25 Vitamin D3 wird aus aus Vitamin D3 gebildet. Vitamin D3 entsteht seinerseits in der haut durch UV-Einstrahlung oder durch Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln. Es besteht immer noch die Meinung dass Vitamin D3 erst in der Niere und der Leber aktiviert werden müssen. Tatsächlich ist aber scheinbar jede Körperzelle in der läge Vitamin D3 zu aktivieren. Dieser Aktivierung und das Andocken am VDR ist essentiell für den menschlichen Körper und dessen Integrität. Die Sonne gibt im Prinzip jeder Zelle das Signal „Hallo hier draußen scheine ich, und Du (die Zelle) bist ein Teil des Ganzen, also ordne dich unter“.
Warum sonst sollte der Körper dieses System entwickelt haben. Man könnte den VDR doch direkt aktivieren.
Wird der VDR durch 1,25D3 aktiviert dann schützt er vor der Brustkrebsbildung, sowie vor der Verschlechterung eines bereits vorhanden Tumors, schützt vor Metastasierung und kontrolliert das Zellwachstum. Der kontrolliert Zelltod einer entarteter Tumorzelle wird eingeleitet (Apoptose), die Differenzierung der Zele wird reguliert und die für das Tumorwachstum wichtige Gefäßversorgung wird gehemmt.[7]
Der aktivierte VDR hemmt das beschriebene β-Catenin durch erhöhte Bildung von E-Cadherin (Upregulation der Transkrition) [8]. Die Aktivierung von β-Catenin kann durch DKK-1 (Dickkopf-Related-Protein 1) gehemmt werden. DKK-1 wird durch den VDR vermehrt gebildet. [9]
VDR hemmt also die Tumorgenese und das Tumorwachstum durch Erniedrigung der β-Catenin-Spiegel und durch die Reduktion der β-Catenin-Zielgene.
Der durch 1,25 Vitamin D3 aktivierte VDR (Vitamin D3 Rezeptor) könnte somit die durch RON vermittelte Aggressivität eines Brustkrebses vermindern.
Folgerichtig führt eine ausreichende Vitamin D3 Substitution zu vermindertem Brustzellwachstum, geringere Streuung des Tumors und Einnistung in Organe und Gewebe bei Brusttumorzellen die vermehrt den RON-Rezeptor aufweisen. So konnte eine künstlich erzeugte Aktivierung von β-Catenin die positive Wirkung von 1,25 Vitamin D3 rückgängig machen.
Die unglaublichen Eigenschaften des VDR (Vitamin D Rezeptors) sind zu wenig bekannt. Wichtig ist auch zu wissen, dass der VDR nicht nur durch Vitamin D3 aktiviert werden kann. Substanzen wie Resveratrol und Curcumin haben ebenfalls einen wichtigen Einfluss auf den VDR. Zum einen durch eine direkte Aktivierung aber auch auf die Expression des VDR (führt zur Erhöhung der Dichte des VDR). Die Folge ist, dass Substanzen wie Vitamin D besser wirken können.
Resveratrol und Curcumin haben vielfältige Wirkungen. Natursubstanzen haben oft eine ganze Reihe von Wirkungen. Im Gegensatz dazu haben Pharmaka oft eine einzige Wirkung aber dafür eine Reihe von Nebenwirkungen.
[1] Maggiora P, Marchio S, Stella MC, Giai M, Belfiore A, De Bortoli M, Di Renzo MF, Costantino A, Sismondi P, Comoglio PM. Overexpression of the RON gene in human breast carcinoma. Oncogene. 1998;16:2927–2933..
[2] Lee WY, Chen HH, Chow NH, Su WC, Lin PW, Guo HR. Prognostic significance of co-expression of RON and MET receptors in node-negative breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2005;11:2222–2228.
[3] Welm AL, Sneddon JB, Taylor C, Nuyten DS, van de Vijver MJ, Hasegawa BH, Bishop JM. The macrophage-stimulating protein pathway promotes metastasis in a mouse model for breast cancer and predicts poor prognosis in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007;104:7570–7575.
[4] Gaudino G, Follenzi A, Naldini L, Collesi C, Santoro M, Gallo KA, Godowski PJ, Comoglio PM. RON is a heterodimeric tyrosine kinase receptor activated by the HGF homologue MSP. The EMBO journal. 1994;13:3524–3532.
[5] Danilkovitch-Miagkova A, Miagkov A, Skeel A, Nakaigawa N, Zbar B, Leonard EJ. Oncogenic mutants of RON and MET receptor tyrosine kinases cause activation of the beta-catenin pathway. Molecular and cellular biology. 2001;21:5857–5868
[6] Wagh PK, Gray JK, Zinser GM, Vasiliauskas J, James L, Monga SP, Waltz SE. beta-Catenin is required for Ron receptor-induced mammary tumorigenesis. Oncogene. 2011;30:3694–3704.
[7] Lopes N, Paredes J, Costa JL, Ylstra B, Schmitt F. Vitamin D and the mammary gland: a review on its role in normal development and breast cancer. Breast Cancer Res. 2012;14:211
[8] Orsulic S, Huber O, Aberle H, Arnold S, Kemler R. E-cadherin binding prevents beta-catenin nuclear localization and beta-catenin/LEF-1-mediated transactivation. Journal of cell science. 1999;112:1237–1245
[9] Aguilera O, Pena C, Garcia JM, Larriba MJ, Ordonez-Moran P, Navarro D, Barbachano A, Lopez de Silanes I, Ballestar E, Fraga MF, Esteller M, Gamallo C, Bonilla F, Gonzalez-Sancho JM, Munoz A. The Wnt antagonist DICKKOPF-1 gene is induced by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 associated to the differentiation of human colon cancer cells. Carcinogenesis. 2007;28:1877–1884.