Bioaktive Folsäure – Warum?
Warum ist die Einnahme „biologisch aktiver“ Folsäure im Gegensatz zu „biologisch inaktiver“ Folsäure so wichtig?
Die über die Nahrung aufgenommene Folsäure kann durch Kochen und durch industrielle Prozesse teilweise zerstört werden [1].
Um einen Mangel auszugleichen, sollte nach Möglichkeit biologisch aktive Folsäure eingesetzt werden. Synthetische Folsäure muss im Körper erst über mehrere Schritte in die aktive Form überführt werden. Dies ist für den Körper mit einem Energieaufwand verbunden und bedarf einer Reihe enzymatischer Reaktionen.
Ist 5-MTHF eine bessere Alternative als Folsäure zur Prävention von Neuralrohrdefekten in der Schwangerschaft?
Eine Studie an schwangeren Frauen zeigte, dass die Fähigkeit, Folsäure bioaktiv zu machen, in vivo (also im Körper) stark variiert. Menschen mit genetischen Abweichungen der Enzyme im Folsäuremetabolismus profitieren eher von bioaktiver Folsäure als von Folsäure. Auch höhere Dosierungen sind bei 5-MTHF (bioaktive Folsäure) im Gegensatz zu Folsäure gut tolerabel. Forscher kamen zu dem Ergebnis, dass 5-MTHF eine bessere Alternative als herkömmliche Folsäure darstellt. Die Folsäure-Spiegel im Blut konnten bei den untersuchten Frauen in der Frühschwangerschaft durch aktive Folsäure effektiv angehoben werden [2].
Enzymdefekte können trotz Folsäureeinnahme (nicht bioaktive Form) zu Folsäuremangel führen und treten häufiger auf als angenommen.
Für die effiziente Umwandlung sind verschiedene funktionierende Enzyme notwendig. Studien ergaben, dass 40% aller US Amerikaner mit hispanoamerikanischer Herkunft und 30-38% der weißen Bevölkerung einen genetischen Defekt der 5-MTHF-Reduktase haben. Deutschland liegt bei ca. 25% und Italien sogar bei 44% [3].
Menschen, die die genetische Veränderung von beiden Eltern geerbt haben (homozygot) tragen ein deutlich höheres Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, wenn der Folsäurespiegel niedrig ist. Die 5-MTHF-Reduktase aktiviert unter normalen Umständen ein wichtiges Zwischenprodukt der Folsäure (5,10 Methylentetrahydrofolat) zu 5-Methyltetrahydrofolsäure (5-MTHF). Eine Substitution von aktiver Folsäure kann genetische Defekte kompensieren, indem das Enzym 5-MTHF-Reduktase umgangen wird.
5-MTHF – wichtig für gesunde Gefäße und Gleichgewicht im Neurotransmitterhaushalt
Aktive Folsäure (5-MTHF) ist Methylgruppenlieferant bei der Umwandlung von Homocystein in Methionin. Bioaktive Folsäure ist für den Abbau des zell-und gefäßschädigenden Homocysteins essentiell. Bei Patienten mit Koronarer Herzerkrankung führte die Einnahme von aktivierter Folsäure (5-MTHF) zu einer 700% höheren Plasma-Konzentration als herkömmliche Folsäure. Diese Ergebnisse waren unabhängig von einer genetischen Mutation des Enzyms MTHF-R (Methylentetrahydrofolatreduktase), welches die Bildung der biologisch aktiven Folsäure katalysiert.
5-MTHF passiert die Bluthirnschranke
Klinische Tests zeigten, dass 5-MTHF hoch bioverfügbar ist, und dass es die Blut-Hirn Schranke passieren kann [4].
5-MTHF erhöht den BH4 (Tetrahydrobiopterin) Spiegel
Eine Hirngängigkeit ist sehr wichtig, da hier die Bildung von Tetrahydrobiopterin (BH4) gefördert wird. BH4 ist im Gehirn essentiell für die Bildung der Neurotransmitter Serotonin und L-Dopa (aus Tyrosin). Aus L-Dopa entsteht Dopamin. L-Dopa ist Vorläufer der Neurotransmitter Adrenalin und Noradrenalin.
Bioaktive Folsäure senkt hohe Homocysteinspiegel besser als Folsäure
Biologisch aktive Folsäure fördert effektiv den Abbau des zell-und gefäßschädigenden Homocysteins in seine ungefährlichen Bestandteile. 5-MTHF senkt im Gegensatz zu “herkömmlicher“ Folsäure besser den Homocysteinspiegel. Eine Studie an lebertransplantierten Patienten ergab eine signifikant stärkere Senkung des Homocysteinspiegels durch bioaktive Folsäure als durch herkömmliche Folsäure [5].
Gefäßschäden durch Homocystein
Die Endothelzellen der Gefäßinnenhaut können durch zu hohe Homocysteinspiegel geschädigt werden. Bei diesem Prozess spielen reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und somit entstehender oxidativer Stress eine entscheidende Rolle. Das kann zur Entstehung von Arteriosklerose beitragen [6] [7].
Hauptbestandteil arteriosklerotischer Plaques sind große lipidbeladene Schaumzellen. Diese entstehen, wenn Makrophagen nach der exzessiven Aufnahme (Entsorgung) von oxidiertem LDL-Cholesterin absterben.
Homocystein bewirkt eine Veränderung der Endothelzelloberfläche. Über eine Interaktion von Homocystein mit Metallionen (z.B. Eisen) können Wasserstoffperoxid (H2O2) und andere reaktive Sauerstoffspezies (ROS) entstehen [8] [9].
Bei der Lipidperoxidation werden die Fette der Zellmembran (Zellhülle) durch Radikale angegriffen. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wie H2O2 können Elektronen der Lipide (Fette) aufnehmen und so zur Zerstörung der Zellhülle führen. Dies geschieht auch unter natürlichen Bedingungen.
Problematisch wird es erst, wenn die Zelle durch antioxidative Mechanismen nicht mehr in der Lage ist, die Flut an aufkommenden Radikalen zu entschärfen und die Zellmembran zu schützen.
Eine intakte Zellmembran ist essentiell für eine gesunde Funktion der Zellen. Die Lipidperoxidation von LDL-Cholesterin kann über eine Bildung von Schaumzellen und Vermehrung (Proliferation) von glatten Muskelzellen zur Entstehung von Arteriosklerose beitragen. Arteriosklerose kann zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen. Darüber hinaus führt die Lipidperoxidation von LDL Cholesterin zu einer Destabilisierung der mRNA des Enzyms NO Synthase im Endothel (eNOS). Das heisst die Umsetzung der genetischen Information von eNOS in das fertige Produkt (Enzym) ist blockiert durch oxidiertes LDL-Cholesterin. Die eNOS ist ein Enzym, welches in der Gefäßwand NO produziert und dadurch die Gefäßspannung, also den Blutdruck reguliert (s.u.) [10].
Hohe Homocysteinspiegel fördern Entzündungen im Körper und wirken am Glutamat-Rezeptor (NMDA-Rezeptor).
Erhöhte Homocysteinspiegel aktivieren die Entzündungskaskade im Körper und sie haben eine glutamatähnliche Wirkung (NMDA-Rezeptor vermittelt) nicht nur im Nervensystem, sondern auch am Herzen.
Auch Herzrhythmusstörungen und Herzschmuskelschwäche werden durch erhöhte Homocysteinspiegel gefördert.
Homocystein kann das Absterben von Zellen (z.B. Herzmuskelzellen) fördern. Ein sukzessives Absterben von Herzmuskelzellen kann zur Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche) führen. Auch Herzrhythmusstörungen werden durch erhöhte Homocysteinspiegel gefördert [11] [12] [13].
5-MTHF (5-Methyltetrahydrofolsäure) ist als Cofaktor für den sogenannten Remethylierungsweg, bei dem Homocystein zu Methionin abgebaut wird, unverzichtbar.
In einem weiteren Schritt wird Methionin in SAM (S-Adenosylmethionin) überführt. SAM ist als Methylgruppenlieferant für diverse Stoffwechselreaktionen im Körper essentiell.
5-MTHF hilft bei Depressionen
Ein 5-MTHF-Mangel führt zum Absinken der SAM und Neurotransmitter-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit und fördert Depressionen [14].
Die Substitution von 5-MTHF kann möglicherweise auch zur Behandlung von schwereren Depressionen (Major Depression) eingesetzt werden [15].
5-MTHF verbessert die Funktion des Blutgefäßendothels [16].
Aktive Folsäure verstärkt die Bildung des wichtigen Cofaktors BH4 (Tetrahydrobiopterin) auch im Gefäßendothel. Ein optimales Verhältnis von BH4 zu BH2 ist in den Blutgefäßen von entscheidender Bedeutung. Hier ist das Enzym NO-Synthase (eNOS) dringend auf BH4 und Arginin angewiesen, um das gefäßentspannende Stickstoffmonoxid (NO) bilden zu können. Eine Verringerung von BH4 zu Gunsten von BH2 ist nicht nur im Gefäß kontraproduktiv, sondern ebenfalls bei der Bildung von Neurotransmittern (Serotonin, L-Dopa). Auch zum Abbau von Phenylalanin in Tyrosin wird BH4 benötigt. Tyrosin ist Ausgangsstoff der wichtigen Neurotransmitter Dopamin, Adrenalin und Noradrenalin. 5-MTHF kann Blutgefäßschäden und Ungleichgewichten im Neurotransmitterhaushalt vorbeugen. In einer Humanstudie mit 117 Patienten verbesserte bioaktive Folsäure deutlich die endotheliale Funktion.
Das pathologisch „entkoppelte“ Enzym eNOS wurde durch aktive Folsäure wieder in seinen „gesunden“ Zustand überführt.
5-MTHF und Nitrosativer Stress
Aktive Folsäure fängt das hochtoxische Peroxinitrit ab. Es ist ein sogenannter Peroxinitrit-Scavenger (Fänger) und verhindert damit nitrosativen Stress. Das gefährliche Peroxinitrit wird in letzter Konsequenz gebildet, wenn die NO-Synthase „entkoppelt“ (uncoupling der NO-Synthase) und Superoxid anstelle von NO (Stickoxid) bildet. Für die Gefäße kann dies fatale Folgen haben und zu endothelialer Dysfunktion führen.
Peroxinitrit oxidiert darüberhinaus das wichtige BH4 (Tetrahydrobiopterin) und verschlechtert das BH4/BH2 Verhältnis zugunsten von BH2.
Genau dieser Effekt wird durch 5-MTHF sogar rückgängig gemacht [17].
Nichtbioaktive Folsäure „überfordert“ folatbildendes Enzym DHFR (Dihydrofolatreduktase)
Forscher fanden heraus, dass neben der MTHF-Reduktase s. o. ein weiteres wesentliches Enzym zur Folsäurebildung, die Dihydrofolatreduktase (DHFR), extrem langsam arbeitet. Eine hohe Dosis an herkömmlicher Folsäure (mehr als 1 g täglich) führt also eher zu einem erhöhten Spiegel der biologisch inaktiven Form, anstelle der biologisch aktiven Form, die eigentlich erwünscht wäre. Es kommt also zu einer Art Stau, da das Enzym „überlastet“ bzw. „gesättigt“ ist [18] [19].
Dieses vermehrte Auftreten biologisch inaktiver Folsäure wird unter Wissenschaftlern nicht unkritisch gesehen.
Es gibt sogar einige Hinweise, dass inaktive Folsäure eher einen Schaden anrichtet, anstatt die gewünschten Effekte zu erzielen.
Wenn man nicht bioaktive Folsäure einnimmt muss diese über die Enzyme DHF-R und MTHF-R aktiviert werden. Nimmt man aber höhere Dosierungen als 200 Mikrogramm (orale Einnahme) kann nicht mehr die gesamte Folsäure bioaktiviert werden. Es kommt zum vermehrten Auftreten unmetabolisierter Folsäure im Blutplasma [2].
Verringerte Immunfunktion durch biologisch inaktive Folsäure ab einer Dosis von 230 Mikrogramm
Unmetabolisierte Folsäure führt bei Tieren zu geringerer Anzahl von NK-Zellen und verringerter Immunfunktion [20].
Bei postmenopausalen Frauen führten hohe Dosen von nicht bioaktiver Folsäure (400 Mikrogramm) ebenfalls zu reduzierter Abwehrfähigkeit der NK-Zellen. Geringere Dosen (unter 233 Mikrogramm) hatten nicht diesen Effekt [21].
Genmutationen des folatbildenden Enzyms (MTHF-R) erhöhen das Krebsrisiko
Verschiedene Studien weisen darauf hin, dass durch Mutationen des folsäurebildenden Enzyms Methyltetrahydrofolatreduktase (MTHF-R) das Krebsrisiko steigt. In einer Übersichtsstudie konnte gezeigt werden, dass die Patienten mit hohem Alkoholkonsum, die das defekte Gen von beiden Eltern geerbt hatten (homozygot) den höchsten Mangel an bioaktiver Folsäure und gleichzeitig das höchste Risiko hatten, an Darmkrebs zu erkranken [22].
Die Gabe von aktiver Folsäure könnte hier im Gegensatz zu biologisch inaktiver Folsäure genetische Defekte kompensieren, indem das Enzym 5-MTHF-Reduktase umgangen werden kann. So könnte einem erhöhten Krebsrisiko entgegengewirkt werden.
Folsäure und Vitamin B12- Mangel häufig bei entzündlichen Schleimhautveränderungen des Magendarmtraktes (CED)
Bei vielen Menschen mit einem Folsäure und Vitamin B12-Mangel treten entzündlichen Schleimhautveränderungen des Magendarmtraktes auf [23].
Gerade eine intakte Schleimhaut des Magendarmtraktes und auch eine gesunde Leberfunktion sind basale Vorraussetzungen für eine effektive Biotransformation von Folsäure zu aktiver Folsäure [24].
Auch wenn es hierzu bis jetzt keine Studien gibt, wäre dies ein Argument für eine sublinguale Form von 5-MTHF.
Circulus vitiosus („Teufelskreis“):
Biologisch inaktive Folsäure hemmt das folsäurebildende Enzym MTHF-R und führt zu Schäden der Leberzellen und zu Störungen des Fettstoffwechsels.
Ein hoher Konsum an nicht bioaktiver Folsäure führte bei Tieren sogar zu einer Hemmung der Aktivität und Menge des folsäurebildenden Enzyms Methyltetrahydrofolatreduktase (MTHF-R). Der Mangel an aktiver Folsäure führte in letzter Konsequenz zu einer Schädigung von Leberzellen und Störungen im Fettstoffwechsel.
Da die Biotransformation von inaktiver zu biologisch aktiver Folsäure gerade von einer intakten Funktion der Leberzellen abhängt, ist ein solcher Effekt der biologisch inaktiven Folsäure kontraproduktiv [25].
Aufgrund dieser Erkenntnisse wird mehr als deutlich, daß die Einnahme von bioaktiver Folsäure der herkömmlichen Folsäure weit überlegen ist. Es wäre sehr wünschenswert wenn eine konkrete Umsetzung in den klinischen Alltag daraus resultieren würde.
[1] Der Effekt von verschiedenen Kochmethoden auf den Erhalt von Folsäure in folsäurereichen Lebensmitteln
[2] Aktive Folsäure in der Schwangerschaft
[3] Genvarianten der MTHF-Reduktase und angeborene Anomalien
[4] Pharmakokinetische Studie über die Verwendung von 5-MTHF und Folsäure bei Patienten mit Koronarer Herzerkrankung.
[5] Der Folsäuremetabolit 5-MTHF reduziert effektiv den Serum-Homocysteinspiegel bei lebertransplantierten Patienten: Eine doppelblinde-placebokontrollierte Studie
[6] Oxidativer Stress und Entzündung der Gefäße bei Hyperhomocysteinämie
[7] Rolle von oxidierten Lipiden bei Arteriosklerose
[8] Endotheliale Zellverletzung durch Homocystein durch Kupfer-katalysiertes Wasserstoffperoxid (H2O2)
[9] Homocystein induziert die durch Eisen katalysierte Lipidperoxidation von LDL.
[10] Transkriptionelle und posttranskriptionelle Regulation der endothelialen NO Synthase Expression
[11] Aktivierung der mitochondrialen Matrix – Metalloproteinase senkt Myocyten-Kontraktilität bei Hyperhomocysteinämie
[12] Mitochondriale MMP Aktivierung, Dysfunktion und Entstehung von Arrhythmien bei Homocysteinämie
[13] Hyperhomocysteinämie und Plötzlicher Herztod: Potentielle Mechanismen, die Herzrhythmusstörungen begünstigen
[14] Zusammenhang zwischen Folsäure und Depression
[15] Verschiedene Formen der Folsäure bei Depressionen
[16] 5-MTHF die aktive Form der Folsäure stellt die endotheliale Funktion bei familiärer Hypercholesterinämie wieder her
[17] 5-MTHF verbessert rapide die endotheliale Funktion und senkt die Superoxid Produktion in humanen Gefäßen: Effekte auf vaskuläre Tetrahydrobiopterin-Bioverfügbarkeit in humanen Gefäßen und auf endotheliales NO-Synthase-Coupling
[18] Die extrem langsame und schwankende Aktivität der Dihydrofolatreduktase in der menschlichen Leber und daraus folgende Auswirkungen einer hochdosierten Folsäuretherapie
[19] Eigenschaften der Dihydrofolatreduktase (DHF-R) aus humaner Plazenta
[20] Reduzierte Toxizität von natürlichen Killerzellen durch folsäurereiche Diät bei Tieren
[21] Unmetabolisierte Folsäure im Plasma wird assoziiert mit reduzierter Funktion von Natürlichen Killerzellen bei postmenopausalen Frauen
[22] Polymorphismus bei Genen des Folsäurestoffwechsels und Darmkrebs
[23] Serum Folsäure und Vitamin B12 Status bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen
[24] Folsäuremetabolismus beim Menschen
[25] Hochdosis Folsäure-Konsum führt zu Pseudo-MTHF-R Mangel, Veränderungen im Fettstoffwechsel und Leberschäden bei Tieren
